Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症蓬勃发展

肺癌的发展与抑制剂受体质内在无序区外延（IDR）的等位基因精神状态密切常与关。各种受体质（包括RNA变异、线粒体调节剂和RNA融合受体）里面的IDR通过液-液密切常与关（LLPS）构成相辅相成一物，不良影响从动物细胞构成和刺激耐受到等位基因RNA的无数生一物更进一步。

所谓的液-液密切常与关（LLPS）是指融合两个不常与关等位基因特异功能性的更进一步。该更进一步引发在核糖体内，并只能构成具有各种力学特功能性的外延，这些外延可以有利于肺癌，例如急功能性胃癌的引发发展。在急功能性胃癌里面，核孔受体（NUP98或NUP214）的长时间染色体易位产生了一种精神状态融合体，它总是保存核孔受体 IDR——苯丙氨酸和酪氨酸氨基酸（FG）的串联密集单调序列。然而，IDR如何引发等位基因错误调控和引发尚不清楚。

2021年6月23日，北卡罗莱纳医学院教堂山所学院 Gang Greg Wang 团队等 Nature 发表文章了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的分析期刊。

该分析不可否认密切常与关是肺癌构成的传动装置因素，肺癌通过密切常与关授予特异功能性以建立致癌功能性RNA变异相辅相成一物，这同时进一步提高了它们的等位测序抑制剂功能性并在生成更进一步里面游离精神状态三维线粒体形态的构成。该分析是最早将密切常与关与肺癌构成联系慢慢地的分析之一。因为在其他恶功能性里面观察到了类似的等位基因融合，文章里面探究的前提也可以解读其他类型的肺癌。

NUP98–HOXA9值得注意两个受体质基序和一个融合序列。为了分析NUP98-IDR在胃癌引发里面的关键作用，分析团队主要使用敲除了融合序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们辨认出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种使用破坏常与-密切常与关相辅相成体的化学一物）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）受体在体外构成黏性相辅相成一物。

为了大幅度审核FG单调序列对相辅相成一物构成的溶解度反之亦然和多价功能性的更为重要，分析团队制备了含有不同数量FG单调序列的改组N-IDR受体质。他们辨认出N-IDR值得注意38个或36个FG以溶解度反之亦然的手段单调构成的液滴，那些值得注意27个或11个FG的却不能进行密切常与关。指出NUP98–HOXA9里面的IDR以价贫乏和溶解度贫乏的手段建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源形态外延与DNA融合，引发胃癌引发更进一步里面的等位基因失调。接下来，分析团队通过线粒体免疫沉淀和高通量高通量来审核IDR特异功能性的密切常与关对NUP98–HOXA9线粒体抑制剂功能性的不良影响。

结果显示， N-IDRWT/A9具有显着进一步提高的等位测序占有率，而与无监督聚类判别的峰值亚类无关。此外，宽而密集的微进一步提高子样峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和胃癌常与关等位基因石英砂。

为了大幅度审核IDR游离的LLPS在嵌合体线粒体抑制剂里面的关键作用，他们利用了遗传学和药理学的方法有，不可否认IDR特异功能性的LLPS在进一步提高嵌合RNA变异抑制剂功能性特别的因果关键作用，特别是在微进一步提高子样峰处看到的那些。指出IDR进一步提高融合体的等位测序融合并且进一步提高靶等位基因激活。

为了检验NUP98–HOXA9通过LLPS构成线粒体循环的能力，分析团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C记事，揭示了DNA循环和副本间的高度常与关功能性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的不良影响，他们涌进了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞里面500个最强烈的N-IDRWT/A9占据底一物间的常与互关键作用计数。结果显示，N-IDRWT/A9循环以实质上与CTCF无关的手段构成，与密切常与关传动装置前提一致。另外，N-IDRWT/A9特异功能性循环重新直达进一步提高子和靶等位基因间的直达，支持了融合RNA变异的IDR通过密切常与关在微进一步提高子样内源功能性和癌等位基因间游离DNA循环的论者。

综上所述，该分析辨认出NUP98–HOXA9里面含有的LLPS活功能性IDR对胃癌的引发和致癌功能性等位基因表达前提的激活至关重要。这些不稳定功能性由IDR的能力特异功能性：1）进一步提高RNA变异与等位测序内源功能性的融合；2）有利于进一步提高子和癌等位基因位点间的长距离循环。

该分析提供了一个致癌功能性特异功能性的原理功能性证据，该特异功能性在生成更进一步里面有利于LLPS传动装置的RNA变异融合和3D线粒体改组。由于含IDR的LLPS活功能性分子与最常的肺癌有关，该分析探究的前提也可以解读其他类型的肺癌。

重构记事：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.